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破解氧气感应机制谜题

2019-12-26

[db:摘要]

当氧气水平很高时,细胞中简直不含HIF-1α。可是,当氧含量低时,HIF-1α的量添加,因而它能够结兼并调理EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。图片来历:诺贝尔奖官网

本报记者 房琳琳 何 屹

实 习 生 张临谦

本年诺贝尔奖获得者的开创性发现,解说了生命中最重要的氧气习惯进程的机制。他们为咱们了解氧水平怎么影响细胞代谢和生理功用奠定了根底。他们的系列效果,也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了路途。

氧气的化学式为O2,约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要,简直一切动物细胞中的线粒体都会运用氧气,将食物转化为有用的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奥托·沃伯格提醒出,这种转化是酶促进程。

在进化进程中,生命体开展了保证向安排和细胞充沛供氧的机制。颈动脉作为大血管,包含专门的细胞,能够感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖效果发现,颈动脉体进行血氧感知后,经过与大脑直接通讯来操控呼吸频率。

缺氧诱导因子被发现

除了对低氧水平进行颈动脉体操控的快速习惯外,还有其他一些根本的生理习惯性。对缺氧的要害生理反响是促红细胞生成素激素水平的升高,这会导致红血球产值的添加。激素操控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,可是这种进程怎么由氧自身操控依然是个谜。

格雷格·塞门扎研讨了EPO基因,以及如�ɶ���������,何经过改动氧气含量来调理它。经过运用基因润饰的小鼠,显现了坐落EPO基因周围的特定DNA片段介导了对缺氧的反响。

彼得·拉特克利夫还研讨了EPO基��������txt����,因的氧依靠性调理,两个研讨小组都发现,简直一切安排中都存在氧传感机制,而不只存在于一般发生EPO的肾细胞中。这些重要发现标明,该机制在许多不同的细胞类型中是通用的。

塞门扎期望确认介导这种反响的细胞成分。在培育的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,该复合物以一种依靠氧气浓度的方法与上述DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子。塞门扎致力于纯化这种诱导因子,并作出了包含判定编码HIF基因在内的要害发现。

1995年,他发现缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成,这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。由此,研讨人员能够着手探究整个氧传导机制的参加部分和其作业机理了。

林道氏病竟成“合作伙伴”

当氧气水平很高时,细胞中简直不含HIF-1α。可是,当氧含量低时,HIF-1α的量添加,因而它能够结兼并调理EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。

几个研讨小组标明,一般能敏捷降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。但是,在正常氧气水平下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这种情况下,一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功用是符号需求分解掉的蛋白质。但泛素怎么以氧依靠的方法结合HIF-1α,依然是一个中心问题。

答案来自一个意想不到的方向。

在塞门扎和拉特克里夫探究EPO基因调控的一起,癌症研讨人员威廉·凯林正在研讨一种遗传综合征,即冯·希佩尔·林道氏病。这种遗传疾病会导致有遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的危险急剧添加。

凯林的研讨标明,VHL基因能编码一种可防备癌症发生的蛋白质,而短少功用性VHL基因的癌细胞会反常高水平表达低氧调理基因,但当VHL基因从头引进癌细胞后,则康复了正常水平。

这是一个重要头绪,标明VHL以某种方法参加了对缺氧反响的操控。然后,拉特克利夫和他的研讨小组又做出了一个要害发现:证明VHL能够与HIF-1α相互效果,并且是正常氧水平下降解所必需的。这一效果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。

说明氧气感应机制

但是,科学家依然短少对氧含量怎么调理VHL与HIF-1α之间相互效果的了解。

对这一答案的查找,会集在HIF-1α蛋白的特定部分,而HIF-1α蛋白已知对VHL降解很重要。凯林和拉特克里夫都置疑,氧感测效果机制的要害,应该在该蛋白结构域中的某个方位。

2001年,在两篇一起宣布的文章中,他们标明,在正常的氧气水平下,羟基会添加在HIF-1α的两个特定方位处。

这种蛋白质润饰被称为脯氨酰羟化,使VHL能够辨认并结合到HIF-1α,因为参加到这一润饰中的脯氨酰羟化酶是对氧灵敏的,因而这一发现解说了正常氧水平下VHL操控HIF-1α降解的进程。

拉特克里夫等人的进一步研讨,确认了担任这一要害机制的脯氨酰羟化酶。他们的研讨还标明,HIF-1α的基因激活功用受氧依靠性羟基化效果的调理。

至此,本年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们,现已说明晰氧气感应机制,并展现了其作业原理。

氧气调理机制直接影响生理和病理

因为这些诺贝尔奖获得者的开创性作业,咱们对不同的氧气水平怎么调理根本的生理进程了解更多。

氧传感机制能使细胞习惯低氧水平的推陈出新。剧烈运动时的肌肉细胞便是一个比如。氧感测操控的习惯性事例,还包含新血管的发生和红细胞的发生;咱们的免疫系统和许多其他生理功用也能够经过氧感应机制进行微调;甚至在胎儿发育进程中,关于操控正常的血管构成和胎盘发育,氧气传感也被证明是必不可少的。

氧感测是许多疾病的中心。例如,患有缓慢肾功用衰竭的患者一般因为EPO表达下降而患有严峻的贫血。而这项研讨标明,EPO由肾脏中的细胞发生,关于操控红细胞的构成至关重要。

此外,氧调理机制在癌症中具有重要效果。在肿瘤中,运用氧气调理机�����������ⷣû,制影响血管构成并重塑推陈出新,从而使癌细胞有用增殖。

在学术组织的实验室和制药公司中,科学家正在尽力,期望开宣布能够经过激活或阻断氧气感应机制来搅扰不同疾病状况的药物。


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